Dopaminhypotesen fejlbarlighed

Efter et større tilløb, med omkring en halv milliard sideveje og en halvsnes blindgyder og en masse overspringshandlinger, har jeg endelig fået mig sat ned for at skrive noget der kunne tyde på blev en artikel i et eller andet format, eller det håber jeg på at det gør. Men hvorfor alle de omveje, det er vel bare at sætte sig ned og skrive?  Jo et stykke hen ad vejen er det måske nok, men før skrivearbejdet begynder er der en masse overvejelser omkring det man skal skrive, og måske spænder ens perfektionisme ben.

Til at starte med vil jeg gerne fortælle at min hjerne måske ikke helt ligner en neurotypisk hjerne. Altså sådan en hjerne der bare ville kunne sætte sig et mål og så gå i gang, og måske kun have 7 overspringshandlinger og ikke 117. Men sådan er min ADHD hjerne desværre udformet fra naturens side.

Jeg har læst en del ADHD litteratur det sidste stykke tid, og jeg synes ikke at den generelle litteratur stikker dybt nok. Jeg er primært interesseret i hvorfor jeg reagerer som jeg gør, og ikke kun i hvordan min adfærd kan korrigeres eller forbedres. Mange af de selvhjælpsbøger der findes omkring ADHD snakker primært ind i hvordan du kan bygge nogle vaner op og at du skal huske din kalender! Måske skal der ikke stå et udråbstegn der, men det er altså vigtigt. Shit jeg har prøvet mange gange at få den kalender i brug, og pt. er det stadigvæk en kæmpe udfordring for mig at huske og overskue dagligdagsting og gøremål.

Fordi jeg udover at have en ADHD hjerne også har en ret nørdet hjerne, så forsøger jeg her at dykke dybere ned i det der med hvorfor, hvorfor er det at folk med ADHD fungerer anderledes end den neurotypiske standard.

Så de kommende artikler bliver lidt et deep dive ned i både neuroscience, antropologien og filosofien, for at finde ud af hvad de har at sige omkring ADHD.  Senere vil jeg dykke ned i andre områder, som eks. autisme.

Da meget af den forskning jeg læser ærlig talt er temmelig tør, så vil jeg forsøge at skrive det i et lidt mere læsevenligt sprog, så det ikke lyder som en eller anden kedelig forelæsning.

Mit første spørgsmål til mig selv var, hvad er ADHD egentligt for en størrelse?  Jeg havde hørt noget med at dopamin var involveret i en eller anden forstand. Dopamin er en neurotransmitter. Hvad hulen er et neurotransmitterstof så for noget?

En neurotransmitter er meget kort fortalt en måde hvorpå en nerve er i stand til at kommunikere med en anden nerve. Nerverne kommunikerer normalt imellem hinanden på to måder, elektrisk og kemisk. Selvom man skulle tro det, så er der faktisk mange steder hvor nerverne ikke rører hinanden, der er en lille bitte mikroskopisk afstand imellem to nerver, som på fagsprog kaldes en synapsekløft. Kløft lyder måske lidt voldsomt, da afstanden kun kan ses med virkelig kraftige mikroskoper. Men ikke desto mindre så er den er.

 Når en nerve bliver påvirket i modtager enden (dendritterne), og får at vide nok gange at ”nu skal den altså sende et signal”, så bliver det signal sendt afsted fra den ene ende af nerven til den anden ende af nerven. I den anden ende af nerven hænger neurotransmitterstofferne ud, de er pakket ind i noget der godt kunne ligne sæbebobler (vesikler), når så det elektrisk signal kommer ned til enden af nerven så giver det besked om at den skal frigive de her sæbebobler hvor neurotransmitteren dopamin hænger ud. Neurotransmitter stoffet bliver så smidt ud i synapsekløften, og svæver så frit rundt her indtil de bliver grebet af den modtagende nervecelle (receptorerne på den postsynaptiske nervecelle).

I fagsprog kaldes det jeg har forsøgt at forklare her i et ret forenklet format, en nervetransmission. Altså en kommunikation imellem to nerveceller.

Hvad hulen har det så med ADHD at gøre? Det har faktisk ret meget med ADHD at gøre, fordi Dopamin er en central faktor i den hypotese videnskaben har omkring hvordan ADHD fungerer.

Dopamin hypotesen er efter min mening en anelse kontroversiel. Hvorfor? Fordi den ikke er 100 % påvist, der er både forskning der viser at der er for lidt Dopamin, og noget der viser at der er for meget, og noget der ikke kan finde en forskel på dopaminniveauet hos en med ADHD og en med en neurotypisk hjerne.

MCDonald et al. Har i 2024 lavet et review studie som giver et fornuftigt overblik over de studier der har beskrevet og påvist ændringer i dopamin niveauet hos mennesker med ADHD. Her nævner han bestemt et studie af Brennan et al. Fra 2008, som jeg har set nærmere på. Her forsøger de at forklare at man kan se dopamin hypotesen som en slags omvendt U kurve, hvor både for lidt dopamin og for meget dopamin kan skabe en ubalance

” Both DA and NE exhibit an inverted U influence on PFC cognitive functions, where either too little or too much impairs PFC function (FIG. 1). The studies of Aston-Jones have shown that NE cells of the locus coeruleus fire according to levels of arousal, with low levels of both tonic and phasic firing under drowsy conditions, moderate tonic firing and clear phasic firing in response to relevant stimuli when animals are alert, and high tonic firing and poor phasic firing when animals are stressed (see Aston-Jones, this volume). Similarly, DA cells in the midbrain fire phasic responses related to the expectation of reward.37 Thus, the patterns of catecholamine release in PFC are directly related to arousal state and environmental conditions.” – Brennan et al. 2008

Så at sige at ADHD skyldes for lidt eller for meget dopamin er en simplificering af den kompleksitet som hjernen repræsenterer. Desuden konkluderer Brennan at “Although methylphenidate is often (falsely) referred to as a selective DA drug, NE is increased more than DA in the PFC”

Altså siger han her at det ikke er dopaminen der bliver forøget i det præfrontale cortex, men norepinephrine (noradrenalin på dansk) der bliver forstærket.

MCDonbald et als. Review kommer frem til følgende 4 hovedpunkter efter at have gennemgået mange 100 studier.

”Examining the DA hypothesis in this way has produced the following conclusions:

1. Core DA-related genes are not among the major risk genes for ADHD in GWA studies. Compared to GWA studies, candidate gene studies focusing on DA-related gene variants have suffered from low power and inconsistent results. However, an enrichment of ADHD risk variants has been found in genes expressed in excitatory and inhibitory neurons and in midbrain dopaminergic neurons.

2. Humans with rare metabolic diseases with documented DA deficiency have motor neurological symptoms but do not show typical symptoms of ADHD. However, some metabolic diseases that indirectly interfere with DA metabolism show ADHD-like symptoms.

3. There is no consistent neurophysiological support for a lack of frontostriatal DA in ADHD. Evidence exists for a decrease, increase, and no change in extracellular DA in ADHD relative to healthy controls.

4. Parkinson’s disease – as a neurological disorder with well documented degeneration of DA tracts and a DA deficit – causes a subset of symptoms which overlap somewhat with ADHD. However, the neural mechanisms underlying these behaviors are clearly distinct between the two conditions.”

The updated overview therefore points to the fact that there is ample evidence for some involvement of DA but limited evidence that reduced levels of the DA neurotransmitter per se is a defining feature of ADHD. – Mcdonald et al, 2024

Følgende hovedpunkter fra studiet giver jo lidt stof til eftertanke. Der er altså ikke noget gen der koder for AHDH, det er snarere en kombination af gensekvenser der skal være til stede for at hjernen udvikler sig til man får ADHD. Man kalder det heterogeneous, altså at det enkelte individs underliggende genetiske og miljømæssige faktorer bidrager til at personen udvikler ADHD. Herefter nævnes at folk med sygdomme hvor dopoamin er direkte ramt, ikke udviser ADHD symptomer. Desuden er der ikke konsistent neurofysiologisk opbakning til at kunne sige at der er mangel på dopamin i det frontrostriatale område i forbindelse med ADHD . Det frontostriatale område er en del af den forreste del af hjernen, som forbinder motivation til motorisk bevægelse. Til sidst påpeger han at folk med Alzheimers, hvor degeneration af det dopaminerge system forårsager nogle symptomatiske overlap med ADHD adfærd. Dog er de neurofysiologiske forandringer imellem de to tilstande helt forskellige. På fagsprog ville man sige at de to tilstande ikke har samme ætiologi.

Så han slutter med at sige at selvom der egentlig er evidens nok for at det dopaminerge system er involveret, så kan man faktisk ikke påstå at man som en person med ADHD har et reduceret niveau af dopamin, Det dopaminerge system er så komplekst at det er svært at sætte fingeren på hvad det er der er på spil, det er nemlig ikke kun i synapsekløften der udløses dopamin, der forgår også en jævn strøm af dopamin i den ekstracellulære væske, det vil sige udenfor cellerne.

Så vi kan konkludere at selvom vi er kommet langt så ved vi faktisk meget lidt omkring de enkelte dele, men helheden og det sammenspil der foregår i hjernen er så ekstremt komplekst.

Det jeg så studser over lige nu er, hvis vi ikke er sikre på om der er underskud af Dopamin i hjernen, hvorfor er første ting der bliver foreslået så medicin, som primært består af methylphenidat?

Faktum er at der er evidens for at det virker på at øge fokus hos folk med ADHD, men hvorfor er det så det virker, hvis dopamin hypotesen ikke er helt korrekt? Jeg må nørde videre.

MCDonald, J, harley et al. 2024, the dopamine hypothesis for ADHD: and evaluation of evidence accumulated from human studies and animal models

Brennan, R, Avis et al, 2oo8. Neuronal mechanisms underlying attention deficit hyperactivity disorder: the influence on arousal on prefrontal cortical activation